筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症の新たな治療戦略への期待

東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センターの田口英樹教授、近畿大学 医学部 内科学教室（脳神経内科部門）の永井義隆主任教授、藤野雄三特別研究派遣学生（京都府立医科大学 大学院医学研究科 脳神経内科学大学院生）、上山盛夫研究員（執筆当時）、大阪大学 大学院医学系研究科 神経内科学の望月秀樹教授、京都府立医科大学 大学院医学研究科　脳神経内科学の水野敏樹特任教授らの研究グループは、神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）の原因となる異常なポリペプチド^[用語1]の合成を、FUS^[用語2]というタンパク質が制御することを発見しました。さらに、FUSを含む一群のタンパク質がALSやFTDに対して治療効果をもたらすことを、疾患モデルショウジョウバエを用いて明らかにしました。本研究により、ALSとFTDの新たな治療法の開発につながると期待できます。

本件に関する論文が、令和5年（2023年）7月18日（火）16:00（日本時間）に、生物学領域の国際的な学術誌“eLife（イーライフ）”にオンライン掲載されました。

ALSは、全身の筋肉が急速に衰えていく神経疾患、FTDはアルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症の次に多い、変性性認知症^[用語3]です。これらの神経難病は、まだ原因が十分には解明されておらず、根本的な治療法も開発されていません。

近年、ALSおよびFTDの最も多い遺伝的な原因として、C9orf72という遺伝子の変異が報告されました。このC9orf72遺伝子の領域内には、「GGGGCC」というDNA6塩基（G: グアニン、C: シトシン）が 複数回繰り返された配列が存在しており、通常は2〜23回の繰り返しであるのに対し、ALSやFTDの患者では700～1,600回と、繰り返し配列が異常に長く連なっています。この異常に長い繰り返し（リピート）配列を持つ遺伝子から転写^[用語4]された異常なリピートRNA^[用語5]は、異常なポリペプチドに翻訳^[用語6]され、神経細胞の機能障害や細胞死の原因になると考えられています。

研究グループは、異常なポリペプチドを合成する翻訳機構を制御することが、ALSおよびFTDの治療に有効なのではないかと考え、実験を行いました。

まず、異常なポリペプチドを合成する遺伝子をショウジョウバエに導入し、神経変性を起こすALSおよびFTDのモデルショウジョウバエを作成しました。次に、異常なリピートRNAに結合することが知られている18種類のタンパク質に着目して、神経変性への影響をスクリーニングしました。その結果、FUSというタンパク質が、異常なリピートRNAに結合することで、翻訳を制御して異常なポリペプチドの量を減少させ、ALS/FTDモデルショウジョウバエの神経変性を抑制することを明らかにしました（図）。さらに、FUS以外の一群のタンパク質についても、同様に翻訳を制御して異常なポリペプチドを減少させることで、神経変性を抑え治療効果を発揮することを証明しました。

本研究成果により、異常なリピートRNAに結合して、異常なポリペプチドの合成を減少させる分子による、ALSおよびFTDの新たな治療法開発への可能性が示されました。遺伝子中の別の繰り返し配列の異常伸長は、ALSやFTD以外にも脊髄小脳失調症^[用語7]などの神経難病の原因にもなることが知られています。本研究成果を足がかりとして、これらの疾患についても同様に、異常なリピートRNAからの翻訳を制御して異常なポリペプチドを減少させることで、神経変性を抑制し、治療効果が発揮できることが期待されます。